• Мetformin и pioglitazone при лечение на захарен диабет тип 2

    June 22, 2015

    Metformin е най-използваното антидиабетно лекарство в световен мащаб. Той е общопризнат от диабетните експерти глюкозопонижаващ медикамент на първи избор за гликемичен контрол на диабет тип 2 (ДТ2) – предпочитаното средство за начална фармакотерапия съгласно международните указания (на Европейската асоциация за изучаване на диабета, Американската диабетна асоциация и Международната диабетна федерация) и националните стандарти.

     

    Мetformin е свързан с благоприятни ефекти, включително с удължаавне на продължителността на живота, с подобряване на сърдечносъдовите крайни резултати и дори с превенция на появата на някои ракови заболявания.

     

    Metformin понижава хипергликемията като основно потиска чернодробната продукция на глюкоза (хепаталната глюконеогенеза) посредством активиране на ензима аденозин монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK).

     

    Други молекулярни механизми, които вероятно играят роля за глюкозо-понижаващото действие на този медикамент, са: инхибиция на митохондриалната дихателна верига; инхибиция на глюкагон-индуцираното повишение на цикличния аденозин монофосфат (cAMP) и последващо активиране на протеин киназа А (PKA); активиране на чревната микрофлора (микробиота) и повишаване на нивата на общия и интактния глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1).

     

    Доказателствата за това, че metformin е много ефективен като монотерапия за подобряване на HbА1с датират от 1995 година. Проведени от DeFronzo и сътрудници две големи рандомизирани, двойно-слепи, с паралелни групи проучвания при пациенти с умерена степен на затлъстяване и ДТ2, непостигнали добър гликемичен контрол само с диета, показват, че metformin превъзхожда:

     

    – плацебо за подобряване на нивата на плазмената глюкоза на гладно – FPG (10.6+/-0.3 спрямо съответно 13.7+/-0.3 mmol/l) и HbA1c (7.1+/-0.1 спрямо 8.6+/-0.2%);

     

    – сулфонилурейния препарат (СУП) glibenclamide за подобряване на нивата на FPG (10.5+/-0.2 спрямо 14.6+/-0.2 mmol/l) и HbA1c (7.1+/-0.1 спрямо 8.7+/-0.1%), но при по-ниска честота на хипогликемия.

    Освен това, при лекуваните с metformin пациенти е установено и статистически значимо намаление в плазмените нива на общия холестерол, LDL-холестерола и триглицеридите, докато в другите две подгрупи не са наблюдавани промени.

     

    Metformin поддържа по-дълготраен контрол във времето отколкото СУП, прилагани и в двата случая като монотерапия (кумулативна честота на изчерпване на действието за период от пет години – 21% спрямо съответно 34%), показват данните от проучването ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), публикувано през 2006 година.

     

    Metformin може самостоятелно да поддържа по-дълго време гликемичния контрол при пациентите с ДТ2 при значимо по-ниска честота на хипогликемия отколкото СУП – това е другият важен извод от проучването.

     

    Интензивният гликемичен контрол с metformin, използван като първа линия терапия, води до по-ниска честота на всички, свързани с диабета неблагоприятни крайни резултати, включително и на свързана с диабета смърт, при пациенти с ДТ2 и затлъстяване, посочват данните от проучването UKPDS (UK Prospective Diabetes Study).

    Освен това, metformin е свързан с много по-нисък риск за хипогликемия и има неутрален ефект върху теглото за разлика от СУП (+2.3 kg) и инсулин (+4.5 kg). Авторите на UKPDS препоръчват използването на metformin като фармакологична терапия на първи избор при пациенти с ДТ2 и затлъстяване.

     

    При лекуваните с metformin е наблюдавано понижение с 32% на всички свързани с диабета крайни резултати , с 42% на свързаната с диабета смъртност, с 36% на общата смъртност, с 39% на миокардния инфаркт и с 50% на смъртността от коронарна болест  в сравнение с групата на конвенционален гликемичен контрол само с диета.

     

    При пациентите на интензивен гликемичен контрол, metformin е постигнал по-добър ефект отколкото СУП или инсулин за понижаване на честотата на всички, свързани с диабета крайни резултати , на общата смъртност  и мозъчния инсулт. В проучването HOME терапията с metformin е постигнала загуба на тегло (-3 kg) и понижаване на инсулиновите нужди. Приложението на този медикамент за период от средно 4.3 години е довело до намаляване на макроваскуларните събития (вторична крайна точка) с 39%, което потвърждава резулатите от UKPDS.

     

    Ретроспективни обсервационни проучвания показват повишен риск за сърдечносъдови събития и смъртни случаи, свързан със СУП в сравнение с metformin, използвани и в двата случая като начална монотерапия при пациенти с ДТ2. Ретроспективен анализ на UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) за периода 2000-2012, сравнил началната монотерапия с metformin спрямо тази със СУП, показва, че СУП са свързани с 1.58 пъти по-висока обща смъртност отколкото бигванидина. Тези данни подкрепят тезата, че metformin трябва да бъде средство на първи избор за лечение на ДТ2 .

     

    В анализа са включени данните на 78 241 души, лекувани с metformin, 12 222 пациенти на терапия със СУП и 90 463 контроли без диабет, които са имали сходни демографски характеристики, пушачески статус и здравно състояние и са наблюдавани от същите общопрактикуващи лекари.

     

    Регистрирани са били общо 7498 летални изхода, като смъртността е достигнала 14.4 (при монотерапия с метформин) и 15.2 (при съответните контроли) спрямо 50.9 (при монотерапия със СУП) и 28.7 (при съответните контроли) на 1000 пациенто-години.

     

    Metformin може да забавя развитието на ДТ2

     

    Проучването DPP (Diabetes Prevention Program) установи, че metformin (850 mg два пъти дневно), в сравнение с плацебо, може да понижава риска за появата на ДТ2 с 31% за период от три години при пациенти с пре-диабетно състояние. Ползите от тази превантивна интервенция са особено изразени при по-младите пациенти със затлъстяване.

     

    По време на удължената фаза (DPPOS- Diabetes Prevention Program Outcomes Study), продължила за период от 12 години след DPP, в групата, получавала лечение с metformin по време DPP/DPPOS, рискът за развитие на ДТ2 е останал по-нисък с 18% в сравнение с контролната плацебо-група по време на DPP, въпреки че и при двете кохорти са били предприети мерки за промяна в начина на живот.

     

    Важен извод на авторите на DPPOS е, че отлагането на появата на ДТ2 чрез интервенция за промяна в начина на живот (по-ефикасният метод) или чрез прием на metformin, или чрез използване и на двата метода, може да предпазва хората с пре-диабетни състояния от появата на ДТ2 и на свързаните с него микроваскуларни усложнения (-28% по-ниска честота, в сравнение с пациентите, развили ДТ2). Резултатите от DPP/DPPOS показват, че лечението с metformin води до лека, но дългосрочна загуба на тегло, като това изглежда е основният фактор, който забавя развитието на ДТ2.

     

    Бигванидинът е демонстрирал за период от 15 години отличен профил на безопасност и поносимост. Особено ценно предимство на metformin е много ниският риск за хипогликемия. Пациентите, преживeли един или повече епизоди на тежка хипогликемия, свързани с глюкозо-понижаващата терапия, имат по-голяма вероятност за сърдечносъдови събития (миокарден инфаркт или исхемичен инсулт) и повишена смъртност (от сърдечносъдови и всякакви причини), показаха резултатите от проучванията ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) и ORIGIN(Outcomes Reduction with an Initial Glargine Intervention).

     

    Поради това, назначаването на средства, които могат да причиняват хипогликемия, трябва да става само при абсолютна необходимост и внимателна преценка. Предимство трябва да имат антидиабетни лекарства, които са свързани с минимален риск за хипогликемия.

     

    Становище за контрол на хипергликемията при ЗД тип 2

     

    През 2012 г. Американската диабетна асоциация  и Европейската асоциация за изучаване на диабета изработват Становище за контрол на хипергликемията при ЗД тип 2, като през 2015 г. те публикуват втори oсъвременен вариант. Съгласно това становище, първа стъпка в лечение на ЗД тип 2 е промяна в начина на живот и монотерапия с metformin. Ако след три месеца не са достигнати индивидуалните гликемични цели, се преминава към комбинирана терапия от два медикамента, а при неуспех след още три месеца – към терапията се добавя и трети медикамент.

     

    Малко терапевтични агенти, предназначени за лечение на захарен  диабет тип 2, повлияват ефективно както инсулиновата резистентност, така и функцията на бета-клетките, когато се прилагат като монотерапия. Друг медикамент, освен metformin, който повишава инсулиновата чувствителност и подобрява функцията на бета-клетките, е pioglitazone (от групата на тиазолидиндионите). Pioglitazone дори оказва по-ясно изразен положителен ефект върху бета-клетките.Тези характеристики на двата медикамента правят комбинацията им подходяща за начална или допълнителна терапия при пациенти, които не могат да достигнат добър гликемичен контрол.

     

    В сравнителни/комбинирани проучвания с metformin pioglitazone показва еднаква ефективност по отношение на намалението на гликирания хемоглобин и плазмената глюкоза на гладно с продължителен добър контрол, а комбинираното лечение с pioglitazone и metformin има синергичен ефект, като води до значимо подобрение на гликемичния контрол, както и повишение на HDL-холестерола и намаление на триглицеридите в сравнение с metformin и плацебо.

    В обобщение:

     

    1. Първа линия на лечение – metformin;
    2. Втора линия на лечение – добавяне на СУП към metformin;
    3. Трета линия на лечение – замяна на СУП/metformin или добавяне на pioglitazone, sitagliptin, vildagliptin по избор на лекаря. Данните от клиничните изпитвания показват, че добавянето на pioglitazone намалява в по-голяма степен HbA1c в сравнение с sitagliptin, vildagliptin (Chawla et al., 2013, Liu et al., 2013, Lee et al., 2013, Bolli et al., 2008, Kaur M. et al., 2014, Kaur K. et al., 2014);
    4. Четвърта линия на лечение – exenatide, се добавя към metformin или СУП само в случаите, когато BMI > 35,0 kg/m²